國家Ⅰ類創新藥誕生記

——華北(bei)制(zhi)藥(yao)重組人源抗狂犬病(bing)毒單(dan)抗注(zhu)射液研發紀實

“華(hua)北(bei)制(zhi)藥(yao)重組人源抗狂(kuang)犬病毒(du)單(dan)抗注射(she)液完成III期臨床試驗(yan)并取得III期臨床試驗(yan)報告，試驗(yan)結論為：該藥(yao)達到(dao)了設定目標，是安(an)全、有效的(de)(de)。”這(zhe)(zhe)個消息讓華(hua)北(bei)制(zhi)藥(yao)中央研究院的(de)(de)員工們(men)倍感振奮，這(zhe)(zhe)個結論意(yi)味著，華(hua)北(bei)制(zhi)藥(yao)科研團(tuan)隊歷(li)時16年(nian)、投入1.5億元的(de)(de)艱(jian)辛努力(li)已經結出(chu)碩果。

探索大規(gui)模制(zhi)備抗(kang)體的新路徑

“狂(kuang)犬(quan)病(bing)(bing)是目(mu)前(qian)世(shi)界(jie)上病(bing)(bing)死率(lv)最高(gao)的(de)傳染(ran)病(bing)(bing)，一旦出(chu)現臨床癥(zheng)狀，病(bing)(bing)死率(lv)幾乎100%。不(bu)過被狗(gou)或(huo)者其(qi)他可能(neng)攜帶(dai)狂(kuang)犬(quan)病(bing)(bing)毒的(de)動物咬傷(shang)、抓傷(shang)之后，立刻給予徹(che)底的(de)傷(shang)口(kou)部位清洗(xi)，再盡早(zao)于傷(shang)口(kou)周邊(bian)浸潤注射抗狂(kuang)犬(quan)病(bing)(bing)毒抗體，同(tong)時規(gui)范接種人用狂(kuang)犬(quan)病(bing)(bing)疫苗，能(neng)夠盡早(zao)產生(sheng)對狂(kuang)犬(quan)病(bing)(bing)毒的(de)免(mian)疫力，防止狂(kuang)犬(quan)病(bing)(bing)發(fa)生(sheng)。”華北制(zhi)藥中央(yang)研究(jiu)院院長、抗體藥物研制(zhi)國(guo)家重點(dian)實驗(yan)室主任高(gao)健(jian)說。

高健介紹，全(quan)球有100多(duo)個國家和地區(qu)有狂犬病(bing)(bing)流行，年(nian)死亡(wang)例(li)(li)數(shu)約59000例(li)(li)，是(shi)致死人數(shu)最多(duo)的動物源(yuan)性傳染病(bing)(bing)，亞洲(zhou)的狂犬病(bing)(bing)病(bing)(bing)例(li)(li)數(shu)居全(quan)球首位，我國狂犬病(bing)(bing)死亡(wang)人數(shu)連續多(duo)年(nian)居法定傳染病(bing)(bing)死亡(wang)人數(shu)第3位。

“現(xian)在臨床所用(yong)的抗體(ti)主要有兩種(zhong)(zhong)，一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)是(shi)馬血(xue)清制品，另一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)是(shi)人血(xue)漿制品。”華北制藥中央研究院首席(xi)研究員、重組人源抗狂犬(quan)病毒單抗注射液研發項(xiang)目負責(ze)人魏敬雙說，“馬血(xue)清制品價格便(bian)宜，但(dan)有可(ke)能引起過敏反應(ying)、副作用(yong)大，現(xian)在已經很少(shao)應(ying)用(yong)了。而人的血(xue)漿制品，是(shi)通過給(gei)獻漿員反復接種(zhong)(zhong)狂犬(quan)病毒疫(yi)苗，然(ran)后(hou)抽(chou)取他(ta)們的血(xue)漿，把很多人所獻的血(xue)漿集中到一(yi)(yi)起，形(xing)成一(yi)(yi)定(ding)的量，然(ran)后(hou)提取其(qi)中的免疫(yi)球蛋白(bai)加(jia)工出來(lai)的。”

這樣生產出來(lai)的(de)抗(kang)狂犬(quan)病(bing)抗(kang)體，因為來(lai)源(yuan)(yuan)受限，不但價(jia)格昂貴，不同批次的(de)藥品原材料來(lai)源(yuan)(yuan)不一致，還難以避(bi)免可能存在的(de)病(bing)毒(du)污染(ran)風險(xian)。

“我們的(de)做法(fa)是，把來源(yuan)于人(ren)體(ti)的(de)抗(kang)狂犬病(bing)毒(du)(du)抗(kang)體(ti)基(ji)因序列，導入到一個(ge)(ge)(ge)動物細(xi)(xi)胞中(zhong)，培養這個(ge)(ge)(ge)細(xi)(xi)胞使其(qi)大(da)量繁殖（單(dan)克隆細(xi)(xi)胞），將這樣(yang)的(de)工程細(xi)(xi)胞作為(wei)種子(zi)，大(da)規模培養后分(fen)離提取這些細(xi)(xi)胞產(chan)生(sheng)的(de)抗(kang)體(ti)制成藥(yao)品。抗(kang)體(ti)來源(yuan)于一個(ge)(ge)(ge)單(dan)細(xi)(xi)胞，所以質量非常穩(wen)定，避免了(le)病(bing)毒(du)(du)污染的(de)風(feng)險(xian)，而(er)且(qie)整個(ge)(ge)(ge)過程是工廠化進行，可以實現大(da)規模制備(bei)。”魏敬雙說(shuo)。

從零開始摸索(suo)創(chuang)新

2004年初(chu)，重組人源抗狂犬病毒單抗課題立項(xiang)，由魏(wei)敬雙(shuang)挑頭，帶領10名(ming)隊(dui)員(yuan)，一(yi)切從零開始，他(ta)們全身心地(di)投入到細胞培養、分(fen)離純化(hua)、生物檢(jian)測三個領域的創新和挑戰中……

沒有(you)現成(cheng)的經驗可以(yi)借鑒(jian)，一(yi)切都(dou)靠自己摸(mo)索和創新。“創新藥研制，國外有(you)‘兩個15’的說法，意思是需要(yao)15年時間，投入15億美(mei)元(yuan)，并(bing)且還要(yao)冒(mao)著失敗的風險。”高健說。

“課題立(li)項初期，課題組擁有的僅(jin)僅(jin)是抗體(ti)的基因序列，重組人源抗狂犬(quan)病(bing)毒單抗又(you)是一個全新(xin)的東西，必須搞清楚(chu)它在何種狀態下能(neng)穩(wen)定存在并(bing)保持療(liao)效，如果能(neng)把制劑處方做出來，就(jiu)算(suan)解決了一個大的瓶(ping)頸問題。”魏(wei)敬雙說。

魏敬雙翻(fan)閱了(le)大量有關抗體藥品(pin)在制(zhi)劑(ji)(ji)中(zhong)保持穩(wen)定(ding)(ding)的(de)文獻(xian)資(zi)料，花費了(le)近半年的(de)時間，設(she)計出15種由(you)各(ge)種緩沖(chong)液組成的(de)“制(zhi)劑(ji)(ji)處(chu)(chu)方”，再從純(chun)度、活性(xing)(xing)等穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)指標(biao)對(dui)這(zhe)15種處(chu)(chu)方進(jin)行(xing)篩(shai)選(xuan)，各(ge)種試驗(yan)的(de)數(shu)據都被組員們認真地記錄下來，甚至(zhi)是(shi)(shi)一(yi)(yi)個微乎其微的(de)數(shu)據出入，大家都會聚到一(yi)(yi)起，分析討論，看(kan)看(kan)是(shi)(shi)哪個環節(jie)發生了(le)偏(pian)差，做(zuo)出分析報告，并(bing)保留成原始資(zi)料。整整3個月后，才最終選(xuan)定(ding)(ding)了(le)一(yi)(yi)個穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)較高的(de)處(chu)(chu)方，確(que)定(ding)(ding)了(le)課題的(de)成藥基礎(chu)。在隨后的(de)長期穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)考察試驗(yan)中(zhong)，該制(zhi)劑(ji)(ji)處(chu)(chu)方穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)能保持3年，也(ye)就是(shi)(shi)人們常說的(de)藥品(pin)有效期能達(da)到3年。

為了(le)盡早拿(na)到用于(yu)后續各項(xiang)試驗(yan)的(de)狂犬抗(kang)體(ti)(ti)樣品，在早期的(de)抗(kang)體(ti)(ti)制備工(gong)藝中，接(jie)種環節(jie)需要接(jie)觸狂犬病毒，課題組所有成員(yuan)都打了(le)狂犬疫苗，以防意外。“當第一(yi)罐能滿足下一(yi)步實(shi)驗(yan)的(de)抗(kang)體(ti)(ti)出來后，大家無(wu)比興(xing)奮，更加(jia)堅定了(le)繼續走下去的(de)信(xin)心(xin)。”魏敬雙(shuang)回憶道。

16年(nian)研發終(zhong)獲成(cheng)功

2006年(nian)，委托(tuo)相(xiang)關單位開(kai)(kai)展(zhan)臨(lin)床前的動物試(shi)驗；2007年(nian)申報臨(lin)床試(shi)驗；2008年(nian)藥(yao)(yao)審中心組織召(zhao)開(kai)(kai)審評會，各種詳實可循的試(shi)驗數(shu)據得到(dao)專家組的認可。當年(nian)11月，課題組接(jie)到(dao)了補充(chong)(chong)資料的通知(zhi)，2009年(nian)的春節，課題組的成員(yuan)是(shi)在查文獻、撰寫補充(chong)(chong)申報材料中度過(guo)的；2009年(nian)6月，課題組順利(li)拿(na)到(dao)臨(lin)床試(shi)驗批(pi)(pi)件(jian)，這是(shi)華北(bei)制藥(yao)(yao)有史以來真正意義上的一類新藥(yao)(yao)臨(lin)床批(pi)(pi)件(jian)。

“臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)(yan)(yan)采用的(de)(de)雙(shuang)盲、隨(sui)機、對照試驗(yan)(yan)(yan)(yan)方法，無論(lun)是接受(shou)試驗(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)人和醫護(hu)人員，都(dou)不(bu)知道哪一(yi)份(fen)(fen)是新藥、哪一(yi)份(fen)(fen)是對照藥，從而(er)最大程度地排除(chu)心理(li)因素(su)等各種偏差，以獲得最準確的(de)(de)試驗(yan)(yan)(yan)(yan)數據。”負責(ze)臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)李玉(yu)鳳說，“在設計試驗(yan)(yan)(yan)(yan)方案時，不(bu)但(dan)要考慮(lv)療效風險和倫理(li)問(wen)題，還要有縝密的(de)(de)科學邏輯(ji)，符合統計學要求。”

I期臨床試驗(yan)(yan)的(de)結(jie)果(guo)顯示：志愿者單獨給予試驗(yan)(yan)藥品(pin)或者與狂(kuang)犬(quan)病疫苗聯用耐受性(xing)良(liang)好，試驗(yan)(yan)藥品(pin)顯示出了良(liang)好的(de)安全性(xing)。

II期臨床試驗結論(lun)：重(zhong)組(zu)人(ren)源抗(kang)狂犬病(bing)毒單抗(kang)注射液與疫(yi)苗聯用起效更快(kuai)，中和作用更高，整體(ti)保護效力優(you)于狂犬病(bing)人(ren)免疫(yi)球(qiu)蛋白(bai)與疫(yi)苗聯用；受(shou)試者總(zong)體(ti)耐受(shou)性好，無因不良反應(ying)而退(tui)出(chu)試驗的(de)受(shou)試者。

III期臨(lin)床試驗結(jie)論為：該(gai)藥達(da)到了設(she)定目標，是(shi)安全、有效的(de)。

“這個品種是全人源設計，安全性(xing)好，具有抗體質量均一(yi)、穩定(ding)性(xing)好、工藝簡便、可連續規模化生(sheng)產等(deng)(deng)優(you)點。從根(gen)源上解決了(le)血源免疫球蛋白(bai)產品可能存在的病毒污染(ran)風(feng)險、來源受限、供應量嚴重不足(zu)及價格昂貴等(deng)(deng)問題。”高(gao)健(jian)說。

“也許有(you)的(de)(de)人一輩子做研(yan)(yan)發(fa)，到退休也看不到成果，而我(wo)(wo)卻很幸運和自豪，每一次收獲都印證了(le)我(wo)(wo)們離(li)成功的(de)(de)目標越來(lai)越近，就覺(jue)得(de)自己的(de)(de)付出沒有(you)白費，這十幾年的(de)(de)研(yan)(yan)發(fa)路(lu)，有(you)各級領導的(de)(de)支持和鼓勵，有(you)我(wo)(wo)的(de)(de)隊友陪伴和幫(bang)助，我(wo)(wo)很快樂！”魏敬雙說。

（華藥集團   鄭建(jian)衛）