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華北制藥(yao)(yao)，“共(gong)和(he)國醫(yi)藥(yao)(yao)工(gong)業長子(zi)”。在(zai)被(bei)譽為“新(xin)中(zhong)國工(gong)業化(hua)奠基之役”的“156項工(gong)程”中(zhong)，華藥(yao)(yao)獨占兩項。
去年剛慶祝(zhu)過70歲(sui)生日的華藥，廠區、產品(pin)、工藝、技術已“舊貌換新(xin)顏”，但多年來致力于(yu)守護(hu)百姓(xing)健康和壯(zhuang)大民族制藥工業的使(shi)命卻從未(wei)改變。
從(cong)下線第一批青(qing)霉素(su)(su)，到成(cheng)為國(guo)內最大的抗(kang)生(sheng)素(su)(su)和半合成(cheng)抗(kang)生(sheng)素(su)(su)生(sheng)產基地(di)，再到轉(zhuan)型進軍生(sheng)物制藥(yao)領域(yu)，從(cong)華(hua)藥(yao)的“三(san)盒藥(yao)”中，我(wo)們可以窺見(jian)“共和國(guo)醫藥(yao)工業長子”的發展(zhan)歷程、轉(zhuan)型之路。
從(cong)數倍于(yu)金價到(dao)四角(jiao)錢(qian)一片
一盒青霉素(su)里的歷史突破
9月26日，華(hua)北(bei)制(zhi)(zhi)藥北(bei)元分廠(chang)口服一(yi)車間片(pian)劑生(sheng)產線旁，隨著傳送(song)裝置的不停運轉，一(yi)盒(he)盒(he)印(yin)有“華(hua)北(bei)制(zhi)(zhi)藥”標(biao)志的青(qing)霉素V鉀片(pian)新鮮“出爐(lu)”。
今天，這種(zhong)40萬單位、0.236克的口(kou)服青霉素V鉀片的市(shi)場均(jun)價，每(mei)片只要4角錢。
然(ran)而，新中國成立之(zhi)初(chu)，由于(yu)西方實施(shi)禁運，青霉素(su)價格曾經數(shu)倍(bei)于(yu)金價。1949年(nian)，1瓶20萬單(dan)位的(de)“盤(pan)尼(ni)西林”（青霉素(su)），雖然(ran)僅重(zhong)0.12克，卻(que)相當于(yu)0.9克黃金的(de)價格。
從數倍(bei)于金(jin)價到四(si)角(jiao)錢一片，一盒華藥青霉素背后(hou)是(shi)整整一代人(ren)的(de)故(gu)事(shi)，更是(shi)一個(ge)國(guo)家的(de)故(gu)事(shi)。
“新中國(guo)成立(li)之初，我母親本來(lai)在浙江大(da)學讀書，1952年高(gao)校院(yuan)系調(diao)整后被(bei)調(diao)到南(nan)京工學院(yuan)，她的(de)一(yi)個同學被(bei)調(diao)到復旦大(da)學。結果大(da)學畢業，兩個人(ren)又(you)碰面了——都被(bei)派到石家莊(zhuang)參加新中國(guo)第一(yi)個抗生素大(da)廠的(de)建(jian)設。”華藥(yao)金坦公司(si)原總經理姜楊(yang)說。
“建(jian)廠初期，我們(men)家住(zhu)在華(hua)(hua)藥(yao)宿舍。那時一個單元里(li)住(zhu)了(le)四戶(hu)，一戶(hu)來(lai)(lai)(lai)自(zi)江蘇，一戶(hu)來(lai)(lai)(lai)自(zi)四川，一戶(hu)來(lai)(lai)(lai)自(zi)沈陽(yang)東(dong)北(bei)制(zhi)藥(yao)總廠，我們(men)家那間屋，原(yuan)來(lai)(lai)(lai)住(zhu)的是來(lai)(lai)(lai)自(zi)齊(qi)齊(qi)哈(ha)爾的一位八(ba)級電工(gong)。華(hua)(hua)藥(yao)人那時候真(zhen)是來(lai)(lai)(lai)自(zi)‘五(wu)湖四海’。”時至(zhi)今日，姜(jiang)楊對當年的情況仍(reng)記憶猶新(xin)。
這樣的“五湖(hu)四(si)海(hai)”，源(yuan)于一系列國家意(yi)志、國家戰(zhan)略(lve)、國家行動。
新中國急(ji)需自(zi)己的(de)抗生素大廠，蘇聯援建的(de)以重工(gong)業、軍事(shi)工(gong)業為中心的(de)“156項(xiang)工(gong)程”早在(zai)還(huan)叫“141項(xiang)工(gong)程”的(de)制定之時，就在(zai)僅有的(de)3個輕工(gong)業和醫藥(yao)工(gong)業項(xiang)目(mu)中為此專(zhuan)門安排了兩(liang)項(xiang)——抗生素項(xiang)目(mu)和與之配套(tao)的(de)藥(yao)用淀粉項(xiang)目(mu)。
抗生素(su)大(da)廠需要豐富優質的水源、足夠的電(dian)力蒸汽供應(ying)、接(jie)近以玉米(mi)為主的原料產地(di)以及(ji)良好(hao)的交通運輸條(tiao)件(jian)。國家(jia)在全國范(fan)圍內篩(shai)選出20多個城市進行系(xi)列調研(yan)，最(zui)終，建(jian)城歷史(shi)最(zui)短但綜合條(tiao)件(jian)最(zui)好(hao)的石(shi)家(jia)莊(zhuang)脫穎而出。
1953年12月31日，國家計委(wei)正(zheng)式發文批準“141項(xiang)工(gong)程”中的抗生(sheng)素(su)廠(chang)、淀粉廠(chang)建在石家莊(zhuang)，加(jia)上由原民主德國援建的玻璃廠(chang)，組成了后(hou)來的華北(bei)制藥廠(chang)。
抗(kang)生素是當時的世界級高(gao)科技(ji)產(chan)品，國家在全國范圍內(nei)從整個輕工系統及各地醫院選調管理(li)干(gan)部、工程技(ji)術人(ren)員及班組(zu)長以上(shang)骨(gu)干(gan)429人(ren)，制藥、淀粉和玻(bo)璃行(xing)業技(ji)術骨(gu)干(gan)562人(ren)，加上(shang)一(yi)大批相關專(zhuan)業的大中專(zhuan)優(you)秀畢(bi)業生，一(yi)起支援華藥。
華(hua)北制藥廠(chang)當年的(de)分量有多(duo)重，從早期廠(chang)長(chang)(chang)一職的(de)任(ren)免上就可見一斑。華(hua)藥落(luo)地石(shi)家莊(zhuang)，1953年9月到1958年2月，河北省直接派出(chu)當時的(de)石(shi)家莊(zhuang)市委常委、副(fu)市長(chang)(chang)沈萬山領銜擔任(ren)建廠(chang)籌(chou)備處(chu)主任(ren)、廠(chang)長(chang)(chang)；到華(hua)藥正式投產的(de)關(guan)鍵(jian)期，1958年2月到1958年7月，化工部(bu)干脆(cui)把副(fu)部(bu)長(chang)(chang)張亮派到華(hua)藥擔任(ren)廠(chang)長(chang)(chang)。
1958年6月3日(ri)，第一(yi)批工業化國(guo)產青霉(mei)素在(zai)華北制藥廠正式(shi)下線。
一個難(nan)題隨即擺在了華藥(yao)人面前。
“剛(gang)投產(chan)時，華(hua)藥用的是從蘇聯空(kong)運過來(lai)的菌種，產(chan)量不穩(wen)定，生(sheng)產(chan)成本也居高不下。”親手選育出國產(chan)第一株生(sheng)產(chan)用青霉(mei)素菌種的華(hua)藥原高級工程師陶靜之，生(sheng)前這樣回憶。
當時(shi)6億人口的(de)中國，干等(deng)著青霉素菌種從西(xi)伯利亞一(yi)個架次一(yi)個架次運到石家莊大(da)郭村機場嗎？
在今天的華藥(yao)工業文化展陳區(qu)里，一(yi)架(jia)鑄鐵搖床(chuang)(chuang)分外顯眼。1958年，就是在這(zhe)架(jia)搖床(chuang)(chuang)上，選育出了(le)中國第一(yi)株生產(chan)用青霉素菌種。
陶靜之(zhi)一開始篩(shai)選出的(de)高(gao)(gao)單位(wei)菌落有150多(duo)種(zhong)，可這(zhe)臺老舊的(de)蘇聯搖床(chuang)起初一次只能放36個瓶(ping)子，150多(duo)種(zhong)菌全部篩(shai)選完恐怕得(de)好幾年(nian)。為提(ti)高(gao)(gao)效(xiao)率，檢修(xiu)搖瓶(ping)機的(de)工人巧妙地擴大了承載(zai)量，一下子提(ti)高(gao)(gao)了選育(yu)菌種(zhong)的(de)進(jin)度。
1958年12月，華藥自己選育的一(yi)株(zhu)青霉素菌種“XP-58-01”誕生，使發酵單位(wei)提(ti)高(gao)了34.6%。曾經手(shou)(shou)把手(shou)(shou)指導(dao)華藥技術(shu)人員的蘇聯專家(jia)，開始認(ren)真抄寫華藥的生產記錄。
這(zhe)株菌種，徹底終結了我國青霉素依賴進口的歷史。
此后20年(nian)間，隨著新菌種(zhong)的(de)不(bu)斷選(xuan)育和各項工藝技(ji)術的(de)不(bu)斷優化(hua)，華藥青霉素(su)產量大幅度(du)提升，價(jia)格卻經歷了三次斷崖式下降。華藥還(huan)在全國援建了46個抗生素(su)廠、藥用玻璃廠、淀粉和葡(pu)萄糖廠。
到(dao)1978年，華北制(zhi)藥廠青(qing)霉素(su)(su)銷售(shou)價比投(tou)產初(chu)期降低了87.3%。在(zai)中國售(shou)價曾數倍于黃金的青(qing)霉素(su)(su)，變(bian)成(cheng)了幾角錢一支。
從(cong)藥味兒揮之(zhi)不去到摒棄有機溶劑
一盒阿莫(mo)西(xi)林里的(de)綠色之路
今年上半年，華藥的酶(mei)法阿莫西林被認定為河北省制(zhi)造業單項冠軍產(chan)品。
“這個(ge)單項冠軍來之不易。”在(zai)生(sheng)產(chan)酶法阿莫西林的華藥先泰公司，總工程師(shi)嚴(yan)正人(ren)解釋(shi)，產(chan)品必須(xu)在(zai)市(shi)場占有(you)率、質量、經濟(ji)效益(yi)、國際(ji)化程度等多個(ge)方面達到(dao)評定要求才行。
但對(dui)普(pu)通人來說，先泰公司(si)更直觀的變化是，“廠(chang)區里(li)沒藥味兒了”。
兼顧(gu)環保效果與經濟效益的(de)酶法阿莫(mo)西林背后(hou)，是一個老牌(pai)藥企的(de)綠色轉(zhuan)型故事。
“藥(yao)味兒”，曾是華藥(yao)揮之不去的印記。
阿莫西林(lin)屬(shu)于第二代青(qing)霉素，過(guo)去普遍(bian)使用化學(xue)合(he)(he)成(cheng)法生產，需要以(yi)化學(xue)溶(rong)媒為介質在零下60多(duo)攝氏度的條件(jian)下間接合(he)(he)成(cheng)，工藝線路長(chang)、效率(lv)低、成(cheng)本高、能耗大，還容易造成(cheng)環境(jing)污染(ran)。
“酶法(fa)技(ji)術摒棄了傳統化學合成法(fa)中使(shi)用(yong)的有(you)毒有(you)害有(you)機溶劑，反(fan)應過程在常溫(wen)下就能(neng)進行。”嚴正人介(jie)紹(shao)，酶法(fa)阿莫(mo)西林不但產品純度高、溶媒殘留低(di)、效期長(chang)、用(yong)藥更安(an)全，還能(neng)從(cong)源(yuan)頭減少污染物的產生。
2009年9月，面對國(guo)外的技術封鎖，先泰公司在國(guo)內較早(zao)啟動了酶法阿莫西林工藝(yi)研究。
酶法工藝的(de)(de)(de)核心是找到母核與(yu)側鏈連接的(de)(de)(de)酶，而當時，國內市場上(shang)沒(mei)有(you)廠家(jia)生產，研(yan)發酶法工藝的(de)(de)(de)藥企，用的(de)(de)(de)大多是印(yin)度(du)公司(si)的(de)(de)(de)產品。
先泰(tai)開始(shi)在(zai)國內一家(jia)一家(jia)篩選合作伙伴，一個批次(ci)一個批次(ci)地向上游(you)企(qi)業反(fan)饋(kui)，把自(zi)己(ji)在(zai)研究中對酶不斷加(jia)深的(de)認識，把自(zi)己(ji)在(zai)生產中發現的(de)各種問題和需求，充分與上游(you)企(qi)業交流溝(gou)通。
經過一年時間(jian)，在與(yu)上游企(qi)業共同成(cheng)長(chang)的過程(cheng)中(zhong)，他們(men)終(zhong)于在南方某地篩選(xuan)(xuan)培育出理(li)想的合(he)作伙伴，替代了印度進口(kou)廠商，以最快(kuai)進程(cheng)合(he)作完成(cheng)了對酶的菌種選(xuan)(xuan)擇。
關(guan)鍵原(yuan)料、關(guan)鍵技術、關(guan)鍵工藝(yi)……“卡(ka)脖子(zi)”的“手指”被一根根掰開(kai)。2013年(nian)12月，先泰(tai)公司酶法阿莫西林項目(mu)正(zheng)式(shi)投產(chan)，生產(chan)技術和(he)產(chan)品質量均達到國內領先水平，生產(chan)成本(ben)也(ye)顯著下降。
酶法(fa)阿(a)莫西林(lin)的成功研發，打開了華藥(yao)(yao)傳統(tong)化學制藥(yao)(yao)全面綠色轉型的大門。
之后(hou)，2021年(nian)，華藥倍達(da)分廠年(nian)產1000噸酶法頭孢氨芐原料藥實現(xian)全過(guo)程綠色制造，其生產效率提(ti)高5.8倍，廢水(shui)和化學需氧(yang)量(liang)分別減(jian)少35%和74%以上。
今年(nian)7月，華藥(yao)華民公司頭孢(bao)丙(bing)烯（酶法(fa)）項目注(zhu)(zhu)冊資料(liao)在國家藥(yao)品監督(du)管理局藥(yao)品審評中心完成備案登(deng)記受理，酶法(fa)頭孢(bao)丙(bing)烯原料(liao)藥(yao)注(zhu)(zhu)冊工作又向前邁(mai)進(jin)一大步(bu)。
如(ru)今，漫步(bu)華藥各個廠區，清新的空氣已經(jing)取代了(le)人們記憶中(zhong)的各種“藥味兒(er)”。
從三篇文獻到全省(sheng)首個一(yi)類生(sheng)物藥
一(yi)盒單(dan)抗(kang)注射液里的(de)賽道(dao)轉換
在今天的華藥(yao)，談到生(sheng)物藥(yao)，“迅可”是一(yi)個繞不開的商品名。
它所代表的華藥(yao)奧木替韋單(dan)抗注射液，不但是(shi)全(quan)國(guo)首(shou)個重組全(quan)人源抗狂犬(quan)病毒單(dan)克隆抗體，也是(shi)河北(bei)省(sheng)藥(yao)企第一個獲批上市的國(guo)家一類生物藥(yao)。
從2004年(nian)正(zheng)式立項到(dao)2020年(nian)完成三期臨床試驗(yan)，迅可的研發用了17年(nian)時間。
而在(zai)華藥(yao)中央研究院生(sheng)物藥(yao)首(shou)席(xi)專家(jia)魏(wei)敬雙(shuang)看(kan)來，一切(qie)要從(cong)2002年的(de)三(san)篇文(wen)獻(xian)說起。
2002年，在一次研討會上(shang)，華藥(yao)拿到了三篇有關(guan)狂犬(quan)病抗體(ti)藥(yao)物的英文文獻(xian)(xian)。文獻(xian)(xian)指出，以生物技術制備的抗狂犬(quan)病毒單克隆抗體(ti)不但(dan)產品更(geng)安全、活性(xing)更(geng)高效、保護力更(geng)持久(jiu)，在臨床使用上(shang)也更(geng)為便捷。這讓(rang)當時負(fu)責(ze)翻(fan)譯(yi)文獻(xian)(xian)的魏敬雙(shuang)眼(yan)前一亮。
一直以來(lai)，臨床(chuang)使(shi)用的狂(kuang)犬(quan)病(bing)被動免疫制劑主要為(wei)狂(kuang)犬(quan)病(bing)人免疫球蛋(dan)白，制作原(yuan)料供應(ying)有限(xian)，且有潛在(zai)病(bing)毒污染的風險。
正是(shi)從這(zhe)三篇文獻(xian)開始(shi)，華藥開啟了(le)抗狂(kuang)犬病毒單抗的研(yan)發之路(lu)。
2004年(nian)初，重組人源(yuan)抗(kang)狂(kuang)犬病毒(du)單抗(kang)課題立(li)項。魏敬雙(shuang)帶領10名成(cheng)員，全身心(xin)投(tou)入細胞培(pei)養、分(fen)離純化、生物檢測三個領域。
花了(le)近半年時(shi)間，魏敬雙設計出(chu)(chu)15種由各(ge)種緩沖液組成的(de)“制劑處方(fang)(fang)”，再從純(chun)度、活性(xing)等穩定(ding)性(xing)指標上對(dui)這15種處方(fang)(fang)進行篩選。3個(ge)月后(hou)，他們最終選定(ding)了(le)一個(ge)穩定(ding)性(xing)較高的(de)處方(fang)(fang)，確定(ding)出(chu)(chu)課題(ti)方(fang)(fang)向。
隨后的長期穩定(ding)性(xing)考察試驗結果讓大家倍受鼓舞(wu)：該制(zhi)劑處(chu)方穩定(ding)性(xing)已能保持3年(nian)！而藥(yao)品有效期的通常(chang)要(yao)求就是3年(nian)。
一條(tiao)全(quan)新的(de)研發之路(lu)就此展開。
研發團隊跑(pao)遍(bian)了大半個中國，拿到有效試驗結果和臨床數據(ju)；立項(xiang)，申(shen)報(bao)生產，經歷(li)“史(shi)上(shang)最嚴(yan)”臨床核(he)查(cha)……魏(wei)敬雙沒有想到這(zhe)條路會走得這(zhe)么長。
2020年4月，三(san)期臨床(chuang)試驗數據顯示：產品含有高(gao)效(xiao)價的抗(kang)體成分(fen)，對狂犬病毒的有效(xiao)性接(jie)近100%。
2021年下半年，迅(xun)可終于迎來了上市前的“臨門一腳”——藥品注冊生(sheng)產現場核查(cha)。
作為項目負(fu)責人，現場(chang)核查(cha)(cha)時，魏敬雙一直在現場(chang)盯守，以便(bian)隨(sui)時應(ying)對(dui)(dui)核查(cha)(cha)員對(dui)(dui)藥品的所有研發、生產等資料的抽查(cha)(cha)、核對(dui)(dui)。
“所(suo)有資料(liao)，只(zhi)要被點到，必(bi)須馬(ma)上就(jiu)能(neng)拿得出來。”魏(wei)敬雙記得，為了(le)保證(zheng)隨要隨取(qu)，他們把17年來形成的所(suo)有資料(liao)集(ji)中到了(le)一起(qi)，“堆滿了(le)整整一間(jian)辦(ban)公室”。
望著整(zheng)整(zheng)一辦公(gong)室的(de)資料，記起(qi)自己19年前受命翻譯時接過的(de)那薄薄三份(fen)英(ying)文(wen)文(wen)獻，忙碌多日的(de)魏敬(jing)雙覺得(de)心突然安(an)靜(jing)下來(lai)，一種堅定(ding)油然而生，為自己，更為向(xiang)生物(wu)醫藥執著轉(zhuan)型的(de)華藥。
2022年1月25日，國(guo)家藥監局公布了我(wo)國(guo)狂犬(quan)病防控領域(yu)的(de)第一個全人源單克(ke)隆(long)抗體制劑——華藥奧(ao)木替韋的(de)注冊許可批(pi)件。
如(ru)今，華(hua)藥已發展為擁有700多(duo)個品(pin)規的大型現代(dai)生物醫藥企(qi)業，生物藥板塊技(ji)術(shu)能(neng)力(li)和(he)發展規模均(jun)居國內(nei)前列。
“共(gong)和(he)國醫藥工業長子”，正(zheng)在生物(wu)醫藥的新(xin)賽道上加(jia)速奔跑。
河北日報記者 王思達(da) 朱艷冰(bing)